myechild01. etude internationale, multicentrique, randomisée, ouverte, de phase iii, pour le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques de l’enfant et de l’adolescent

introduction : les leucémies aiguës myéloblastiques (lam) sont rares chez les enfants et adolescents. les protocoles actuels, en première ligne de traitement, sont nationaux et donnent des résultats proches, à 5 ans, avec une survie globale (sg) de 60 à 70 %, un risque de rechute (rr) de 35 à 45 % et une survie sans évènement (sse) de 45 à 55 %. le traitement repose sur plusieurs cures de chimiothérapie associant la cytarabine à une anthracycline ou une anthacènedione. une étude randomisée au royaume-uni (mrc aml12) a défini un nombre optimal de 4 cures de chimiothérapie, schéma utilisé dans le dernier protocole français, elam02. des études randomisées (ccg, lame91) ont démontré l'absence d'intérêt d'une chimiothérapie conventionnelle d'entretien conduisant à une durée totale de traitement d’environ 6 mois. le protocole elam02 dans lequel était randomisé un traitement d’entretien avec 12 cures mensuelles d’interleukine-2 n’a pas permis de montrer un intérêt de cette molécule. dans les formes à « haut risque », une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (csh) est indiquée en première rémission complète (rc). la mitoxantrone, anthracènedione synthétique, est le médicament de référence en france depuis 25 ans dans les protocoles pédiatriques des lam et la molécule utilisée au royaume uni depuis l’essai mrc aml12. le daunoxome, forme liposomale de la daunorubicine (anthracycline de référence), est un médicament émergent dans les lam de l’enfant en europe qui permettrait l’utilisation de doses plus élevées d’anthracycline en limitant la toxicité aiguë et la cardiotoxicité. le gemtuzumab ozogamicine (go) ou mylotarg® est un nouvel agent anti-leucémique ayant démontré un bénéfice significatif sur la survie chez l’adulte en première ligne de traitement associé au traitement d’induction avec cytarabine et daunorubicine (castaigne, lancet, 2012 - kharfan-dabaja, bjh, 2013). plus récemment il a été montré le bénéfice significatif de l’adjonction du go au traitement classique sur le risque de rechute chez les enfants ayant une lam (gamis, blood 2013). la dose optimum de go associée à une chimiothérapie d’induction n’est pas définie chez l’enfant. au diagnostic, les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires sont les facteurs pronostiques actuels et permettent de classer les patients en 3 groupes de « bon, standard et haut risque ». un suivi de la maladie résiduelle minime (mrd), par cytométrie en flux et, ou biologie moléculaire, après les premières cures de chimiothérapie, permettrait d’améliorer la classification des groupes de risque et d’identifier de manière plus précise les patients devant bénéficier ou non d’une allogreffe de csh. objectifs : améliorer la sg et la sse chez les enfants atteints de lam et réduire la morbidité et la mortalité liées au traitement. méthodes : etude internationale, ouverte, randomisée de phase iii prévoyant de recruter 600 patients durant 5 ans. cette étude impliquant le royaume-uni, l’irlande et la france, comporte les stratégies suivantes 1) traitement d’induction intensif avec la cytarabine et une anthracycline ou une anthracènedione associées à 2) un nouvel agent, le go, 3) phase de consolidation intensive évaluant le bénéfice de la fludarabine, un analogue des purines, en rc1 et 4) évaluation d’un conditionnement atténué avant allogreffe de csh chez les patients en rc1. les patients seront divisés en 3 groupes de risque selon les données connues les plus récentes. les patients recevront 4 cures de chimiothérapie hormis les patients de haut risque qui recevront 3 cures suivies d’une allogreffe de csh. 4 randomisations seront proposées. la cure d’induction comportera 2 randomisations : mitoxantrone vs daunoxome et dose, intensité du go (3mg, m2 jour 1 ou jours 1, 4, 7). a la suite des cures 1 et 2, le traitement sera défini en fonction de la réponse évaluée par un suivi de la mrd. les patients ayant une mrd négative, en fin de première cure pour les patients de risque standard ou en fin de seconde cure pour ceux de bon risque, seront randomisés pour une consolidation comportant 2 cures de fludarabine et cytarabine (fla) vs cytarabine haute dose (hd ara-c). les patients ayant une mrd positive recevront une troisième cure plus intensive avec une autre anthracycline, l’idarubicine, associée à la fludarabine et à la cytarabine (fla-ida). les patients éligibles à l’allogreffe, hla-génoidentique ou non apparentée hla-compatible (donneur ou cordon), seront randomisés pour le conditionnement de greffe : conditionnement myéloablatif conventionnel busulfan, cyclophosphamide vs conditionnement à toxicité réduite fludarabine, busulfan.

background: acute myeloid leukemia (aml) is a rare disease in children and teenagers (80 cases, year in children <15-years in france), but despite the low incidence it is a significant cause of childhood cancer mortality. outcomes for aml in children have improved in the past two decades but further improvement is much needed. all major national groups report similar outcomes for childhood aml at 5 years: overall survival (os) 60-70%, relapse rate (rr) 35-45% and event free survival (efs) 45-55%. treatment of aml consists of several courses of combination chemotherapy with cytarabine and an anthracycline or an anthracenedione. a uk randomized study (mrc aml12) reported four courses of chemotherapy to be optimal- in keeping with the number of courses delivered in the previous french trial, elam02. standard maintenance chemotherapy showed no benefit in randomized studies (ccg, lame91) and therefore the duration of treatment is approximately 6 months to deliver four blocks of chemotherapy. elam02 trial reported no benefit for maintenance treatment with 12 monthly courses of interleukin-2. “high risk patients” proceed to allogeneic hematopoietic stem cell transplant (hsct) in first complete remission (cr). whilst advances in supportive care and better salvage therapy after relapse have led to an improvement in os, the rr remains unacceptably high (35-45%) with relapsed disease the commonest cause of death. strategies aimed at reducing the relapse risk without significantly increasing toxicity have the greatest potential for improving outcomes. mitoxantrone, a synthetic anthracenedione, has been the standard induction drug in france for children with aml for 25 years and the favored drug in the uk based on results of the mrc aml12 trial. daunoxome, a liposomal daunorubicin (the reference anthracycline), is emerging in childhood aml across europe and may facilitate anthracycline intensification in children with its theoretical advantage of limited acute toxicity and cardiotoxicity. gemtuzumab ozogamicin (go) or mylotarg® is the most promising new agent in aml and has been reported to improve outcomes when added to first-line induction chemotherapy with cytarabine and daunorubicin in adult aml studies (castaigne, lancet, 2012- kharfan-dabaja, bjh, 2013). more recently go has been reported to reduce the relapse rate in pediatric aml (gamis, blood 2013). the optimum dose and schedule in combination with induction chemotherapy in children merits investigation. at diagnosis, the most important prognostic factors are cytogenetic and molecular characteristics which stratify patients into good, standard and high risk groups. monitoring of minimal residual disease (mrd) by flow cytometry and, or molecular biology after the first courses could improve stratification and guide treatment intensification and allogeneic hsct. aims: to improve the os and efs of children with aml and reduce treatment related mortality and morbidity. methods: an international, open label, stratified, phase iii, randomized controlled trial designed to recruit 600 patients with aml over 5 years. this study will recruit patients from the uk, eire and france, and plans to test the following strategies 1) intensive induction with cytarabine and anthracycline or anthracenedione combined with 2) a new agent, go, 3) intensive consolidation therapy assessing the benefit of fludarabine, a purine analogue, in first cr and 4) evaluation of a reduced intensity conditioning regimen before hsct in first cr. patients will be stratified for risk according to the most recent published data. patients will receive 4 courses of chemotherapy other than high risk patients who will receive 3 courses of chemotherapy followed by hsct. a total of 4 randomizations are planned. induction chemotherapy will include 2 randomizations: mitoxantrone vs. daunoxome and the dose, schedule of go (3mg, m2 day 1 or days 1, 4, 7). after course one and two, patients will be re-stratified according to their response to treatment assessed by mrd monitoring. patients with a negative mrd, after course 1 for standard risk patients or after course 2 for good risk patients, will be randomized for consolidation therapy between 2 courses of fludarabine and cytarabine (fla) vs. high dose cytarabine (hd ara-c) whereas patients with a positive mrd will receive an additional intensive course with another anthracycline, idarubicine, combined with fludarabine and cytarabine. patients eligible for hsct will be randomized for the conditioning regimen: conventional myeloablative conditioning regimen busulfan, cyclophosphamide vs. a reduced toxicity conditioning regimen fludarabine, busulfan. related and unrelated hla compatible donors or cord blood units will be accepted.