essai de phase ii randomise évaluant l’efficacité du bevacizumab ajouté au témozolomide ± irinotecan chez les enfants porteurs d’un neuroblastome réfractaire ou en rechute- beacon

depuis plus de vingt ans, la prise en charge thérapeutique des enfants ayant un neuroblastome (nb), le cancer solide extra-crânien le plus fréquent de l’enfant, a pu s’améliorer grâce à des collaborations nationales et internationales (groupe « neuroblastome » de la sfce, et siopen : société internationale d’oncologie pédiatrique, europe neuroblastoma). de nombreux essais collaboratifs ont été menés, avec la création d’une base de données permettant l’enregistrement de l’ensemble des données des patients inclus dans les protocoles. malgré des traitements très intensifs, la survie à 5 ans des enfants de plus de 1 an porteurs d’un nb métastatique reste inférieure à 50 %. il est donc indispensable d’évaluer l’efficacité de nouveaux médicaments. parmi eux, le témozolomide (t), l’irinotecan (i), ou le bevacizumab (b) (avastin) ont déjà été évalués mais aucune étude n’a comparé l’efficacité de ces différentes associations entre elles à une monothérapie. l’objectif principal de cet essai thérapeutique européen de phase ii randomisé, ouvert, multicentrique comportant 4 bras, est d’évaluer si l’association de 2 ou 3 de ces médicaments est plus efficace qu’un seul. ce protocole thérapeutique est une étude collaborative entre siopen et le consortium européen innovative therapies for children with cancer (itcc). les principaux critères d’éligibilité sont : âge entre 1 et 21 ans, nb en rechute ou réfractaire avec des cibles évaluables, pas de traitement préalable par du b, du t ou de l’i, absence de contre-indication pour ces molécules, consentement écrit signé. pour l’ensemble de l’étude, 120 patients sont nécessaires - les patients seront recrutés dans les centres siopen avec lesquels nous collaborons de longue date. fondé sur notre expérience, sur les taux de recrutements habituels pour ces nbs et sur notre base de données, nous prévoyons un recrutement sur 2 ans. pour la france, il est prévu d’inclure 30 patients. l’objectif est d’évaluer si l'ajout de l'i et, ou du b démontre une meilleure efficacité que l'administration du t seul. l’association démontrant une supériorité sera administrée en 1ère ligne, avec les chimiothérapies déjà éprouvées, dans les nbs de haut risque où le nombre de médicaments efficaces reste limité. le critère de jugement principal est la meilleure réponse tumorale quelle qu’en soit le moment pendant les 6 mois de traitement. une randomisation entre 4 bras : t - ti - tb - tib permettra de répondre à l’objectif principal qui se décline en deux comparaisons : 1) evaluer l’ajout du b: groupe (t et ti) vs groupe (tb et tib) 2) evaluer l’ajout de l’i: groupe (t et tb) vs groupe (ti et tib) pour 1) on utilisera la méthode de jung en 2 étapes avec des bornes alpha-béta de 20 % en stratifiant sur i. considérant que le taux de réponse (rr) au t seul est de 25 % et que l’on souhaite avoir un rr de 40 % en ajoutant le b, on aura besoin de 42 patients pour la 1ère étape dans chaque groupe et de 11 patients supplémentaires si on observe plus de 2 réponses : soit 53 patients par groupe. le taux de réponse de 25 % sans b est une estimation, le taux réel peut être différent aussi nous prévoyons une réserve de 7 patients par groupe et inclurons 60 par groupe (30 par bras) soit 120 patients. pour 2), l’ajout d’i est utilisé comme standard aux usa mais pas en europe. ce standard est basé sur des comparaisons historiques, nous désirons pouvoir présenter des données non biaisées grâce à la randomisation. on considère qu’une différence de moins de 15 % du taux de réponse pourrait faire changer les pratiques. nous utiliserons une méthode bayésienne en stratifiant sur b, en visant un bénéfice de 15 % tout en supposant un taux de réponse de 25 % - pour cela, on inclura 60 patients par groupe. afin de pouvoir conclure il faut donc 120 patients. toutes les analyses concernant l’efficacité seront faites en intention de traiter en stratifiant sur i et b respectivement. pour le b, le rr sera calculé avec les ic à 95 %. pour l’i les courbes de distribution à postériori seront proposées. les interactions seront explorées. pour les survies, la méthode de kaplan meier sera utilisée. la durée de participation de chaque patient sera de 6 mois maximum pendant le traitement (6 cycles) et de 3 mois supplémentaires de suivi.

for more than 20 years, the management of children with neuroblastoma (nb), the most common solid extra-cranial cancer in childhood has allowed to improve the outcome owing to national collaborations (neuroblastoma group, sfce), as well as european collaborations (siopen: international society of pediatric oncology, european neuroblastoma). many collaborative trials have been launched, and a database has been created to record all patients’ data. despite very intensive treatments, children older than 1 year with metastatic nb have a 5-year survival rate lower than 50%. thus it is of outstanding importance to evaluate the efficacy of new drugs. among them temozolomide (t), irinotecan (i), or bevacizumab (b) (avastin) have been evaluated, but no trial has compared the effectiveness of these different associations between them. the main purpose of this international open-label, randomised, multicentre phase ii trial is to assess whether the combination of these 2 or 3 drugs is better than a single drug. this trial is a collaborative study between the european consortium siopen and innovative therapies for children with cancer (itcc). eligibility criteria are: age between 1 and 21 years, relapsed or refractory nb with evaluable targets, no previous treatment by either b, or t or i, absence of contraindication to these drugs and signed written consent. the entire study will need 120 patients. founded on our database and our experience of the usual recruitment rates for these nbs, we expect a recruitment of 2 years in siopen's centers. for france, we expect to include 30 patients. the objective is to evaluate whether the addition of i and, or b demonstrates a better efficacy as compared to t alone. the better combination will be administered as first-line chemotherapy with drugs already used in high-risk nbs where the number of effective drugs remains limited. the primary endpoint is the best tumor response whatever the delay during the 6 months of treatment. randomization between 4 arms: t, ti, tb, tib will correspond to the primary objective and include 2 comparisons: 1) evaluate the addition of b : group (t & it) vs group (tb & tib) 2) evaluate the addition of i : group (t & tb) vs. group (it & tib) 1) the 2-stage minimax jung design will be used with and both set at 0.2. assuming a rr of 25% without b and aiming at a 40% rr after adding b, 42 patients will be needed for the 1st step in each group and 11 additional patients if 2 or more responses are observed, ie a total of 53 per group. as the baseline rr of 25% without b is an estimate- the actual observed rr may be different. consequently 7 additional patients per group will be included to secure the results. we will aim to recruit 120 patients in total to allow for this eventuality. 2) the t+ i combination has become a standard usa. nevertheless, this combination is based on historical comparison. hence, if we demonstrate, by randomization, that adding i do not increase the rr of 15%, then practice may change. a likelihood bayesian approach has been adopted for this purpose and 60 patients per group are necessary to conclude. all analyses will be done in an intent-to-treat. for 1) the risk ratio with confidence intervals will be calculated with stratification by i allocation. for 2) posterior probability distributions will be plotted for the difference in response rate between the groups with stratification by b allocation. there is no reason to anticipate interactions between b and i as the two agents have different mechanisms of action- however, interactions will be explored, although there will be limited power to detect these. for survivals, the kaplan-meier method will be used. the duration of participation of each patient will be 6 months during the treatment (6 cycles) and a follow-up during 3 additional months (9 months).