etude intergroupe (sfce, gsf-geto) os2006 zolédronate-ostéosarcome - protocole de traitement des ostéosarcomes de l’enfant, de l’adolescent et de l’adulte comprenant un essai randomisé et des études biologiques

des travaux précliniques effectués notamment dans le laboratoire de physiopathologie de la résorption osseuse et thérapie des tumeurs osseuse primitives de nantes (inserm-eri) ont montré : • un effet bénéfique des biphosphonates sur des lignées d’ostéosarcome par inhibition de la prolifération cellulaire, induction d’apoptose, réduction de l’invasion cellulaire • un effet synergique de l’association zédronate-ifosfamide dans des modèles murins avec un effet sur la progression tumorale au niveau des tumeurs osseuses, l’inhibition de croissance des métastases pulmonaires et l’augmentation de survie des animaux traités. ces données ont conduit à élaborer l’essai clinique os2006 qui étudie l’impact du zolédronate associé à la chimiothérapie de référence sur l’efficacité du traitement de l’ostéosarcome. l’intérêt de cette étude réside à la fois dans la validation de l’hypothèse biologique d’activité du zolédronate dans les populations adultes et pédiatriques, et également dans la constitution d’une collection prospective d’échantillons biologiques centralisée au crb de gustave roussy, connectée à la base nationale de données cliniques. la participation aux études biologiques est proposée à tous les patients qu’ils soient ou non inclus dans l’essai randomisé (non éligibles ou refusant la randomisation). cette étude est réalisée en partenariat par la société française des cancers et leucémies de l’enfant et l’adolescent (sfce) et le groupe sarcome français (gsf-geto) renforçant les échanges entre les équipes adultes et pédiatriques dans le domaine des tumeurs de l’adolescent et du jeune adulte et facilitant l’accessibilité de cet essai aux patients sur tout le territoire. le traitement des ostéosarcomes repose sur l’association d’une chimiothérapie néoadjuvante suivie de l’exérèse chirurgicale de la tumeur puis d’une chimiothérapie post-opératoire adaptée à la réponse histologique. les patients sont randomisés au diagnostic entre un bras avec zometa® et un bras sans zometa®. la chimiothérapie de référence est adaptée à l’âge et repose sur l’association methotrexate et vp16-ifosfamide chez l’enfant et sur le protocole api-ai chez l’adulte. les patients de la tranche d’âge 18-25 ans peuvent être traités avec l’un ou l’autre de ces protocoles de chimiothérapie en fonction des habitudes des centres. cette étude nationale, promue par unicancer, a été activée en avril 2007 dans 50 services de pédiatrie et d’oncologie médicale adulte (soit 40 établissements hospitaliers) sur tout le territoire français. la faisabilité du recrutement et le succès de la constitution de la biothèque de manière prospective n’est plus à démontrer. le recrutement au 31 aout 2013 est de 478 patients dont 288 sont entrés dans l’essai randomisé. les enfants représentent environ 70 % de l’ensemble des patients randomisés. la première analyse intermédiaire n’a pas montré d’excès de toxicité dans le bras zometa® et la poursuite de l’essai a été recommandée par l’idmc. cependant la période de recrutement est plus longue que prévue initialement pour plusieurs raisons : - une activation lente des différents centres à l’initiation de l’étude, - deux périodes de suspension des randomisations en raison d’amendements nécessaires suite à des problèmes de toxici, - un recrutement annuel légèrement inférieur à celui attendu dû, en partie, à un taux de refus et à un pourcentage de malades non éligibles plus élevés que prévu. de ce fait, la durée d’inclusion sera prolongée de 3 ans, ce qui va nécessiter un supplément de financement qui fait l’objet de cette demande. par ailleurs, des discussions sont en cours avec l’eortc en vue de la participation d’autres centres européens à cet essai, après la fin de l’essai anglo-saxon euramos-1 et en attendant l’activation du prochain essai euramos-2. cependant, la lourdeur administrative nécessaire pour l’activation de notre étude dans les autres pays européens risque de limiter la participation effective de nos partenaires européens à la réduction de la durée de l’étude. des échantillons biologiques (tumeurs primitives, sang, urine) sont collectés pour chaque patient enregistré dans l’étude (randomisé ou non) et sont centralisés au crb de l’igr. plusieurs projets translationnels sont associés à cet essai : analyse génomique intégrée, tissu array, étude des marqueurs de l’angiogenèse, pharmacocinétique du zometa®, pharmacogénétique du méthotrexate, effet immunologique du zometa®, effet du zometa® sur le métabolisme osseux et la croissance. il n’y a actuellement aucun essai concurrent sur le plan international. le groupe français participe aux discussions en cours dans le groupe euramos pour la préparation du prochain essai. les résultats de l’essai os2006 sont attendus par la communauté internationale.

the laboratoire de physiopathologie de la résorption osseuse et thérapie des tumeurs osseuses primitives de nantes (inserm eri) showed : • in vitro, a beneficial effect of biphosphonates in vitro in osteosarcoma cell lines by the inhibition of cell proliferation, apoptosis induction and diminution of cell invasion • in vivo in murine models, a synergistic effect of the combination of zoledronate and ifosfamide on bone tumor progression, inhibition of pulmonary metastasis dissemination and increase survival rate of the treated animals. overall, these data led to set up os2006 clinical trial to assess whether combinations of zoledronate and standard chemotherapy increase the anti-tumoral activity in osteosarcoma. interest of this trial lies in both validating the biological hypothesis of zoledronate activity in adults and paediatric populations and also setting up a prospective collection of biological samples, all centralized in the gustave roussy institute biobanking service and connected to the national clinical data base. participation in biological studies is proposed to all registered patients, randomized or not (ineligible or refusal of randomization). this study is performed in partnership with the french society of cancer and leukemia in children and adolescents (sfce) and the french sarcoma group (gsf-geto) and promotes interactions between adults and paediatric medical oncology teams allowing inclusion of most patients in france. treatment for osteosarcoma consists in preoperative chemotherapy followed by surgery excision of the tumour and then postoperative chemotherapy according to histological response. patients included in the trial are randomized to one of the two arms, one with zometa® and one without zometa®. the chemotherapy regimen is defined according to the patient’s age, combination of hdmtx and vp16-ifosfamide in children and api-ai regimen for adults. patients between 18 and 25 years are treated with one of the two chemotherapies mentioned above according to centres choice. this randomized trial is sponsored by unicancer and recruiting since april 2007 in 50 paediatric and adult medical oncology departments (40 hospitals in france). the accrual feasibility and the success of the prospective biobanking constitution have been demonstrated. as of august 31 2013, 478 patients have been enrolled. 288 of them have been entered the randomized trial, including around 70% of children. the first intermediate analysis showed no excess of toxicity in the zometa® arm and led the idmc to recommend the continuation of the trial. however, the accrual period is longer than expected for several reasons: - the activation the study in the treating centres was delayed at the beginning of the trial, - the recruitment in the randomized trial was temporarily stopped twice due to safety concerns, - the annual accrual rate is below that expected, due to patients’ refusal and ineligible patient’s rate higher than expected. the accrual period will thus be extended by 3 years and additional funding is required, thus the subject of this application. in addition, discussions with eortc are on-going concerning the participation of other european sites in this trial, after the euramos-1 trial termination and before a new euramos-2 project are opened. however, the administrative burden required to activate os2006 in other eu sites may limit the effective participation of our european partners with the aim of reducing the duration of the study. biological samples (primary tumour, blood, urine) are collected for all registered patients (randomized or not) and centralized at the gustave roussy institute biobanking service. several translational projects are associated with this trial: integrated genomic analysis, tissue-array, prognostic value of angiogenesis markers, pharmacokinetic of zometa®, pharmacogenetics of methotrexate, immunological effect of zometa®, and the effect of zometa® on bone metabolism and growth. there is currently no international trial for osteosarcoma. the french osteosarcoma group is involved in on-going discussions within the euramos group for the preparation of the next international trial. the international community is eagerly awaiting the results obtained from os 2006.