forum01 : evaluation de la place de l’irradiation corporelle totale dans le conditionnement pré-greffe des patients d’âge pédiatrique ( 4 ans) transplantés pour leucémie aiguë lymphoblastique de mauvais pronostic à partir d’un donneur compatible apparenté ou non apparenté

l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est une modalité thérapeutique qui a prouvé son efficacité dans la prise en charge des leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant de mauvais pronostic. elle est classiquement précédée d’un conditionnement myélo-ablatif comprenant une irradiation corporelle totale (ict). les résultats globaux des allogreffes se sont beaucoup améliorés ces 20 dernières années grâce à l’amélioration de la sélection des donneurs (meilleur typage hla), à la multiplication des molécules immunosuppressives et à l’amélioration des soins de support. néanmoins, l’allogreffe demeure grevée d’une morbidité à moyen et long terme importante dans la population pédiatrique particulièrement sensible aux radiations ionisantes avec un risque de séquelles endocriniennes, de cataracte, de troubles de la croissance et de secondes tumeurs. il n’a pas été démontré à ce jour qu’il était possible d’obtenir un même taux de succès par l’utilisation d’un conditionnement exempt de radiothérapie. quelques études anciennes ont comparé un conditionnement contenant une ict à un conditionnement uniquement chimique. l’une comparait ict + cyclophosphamide à busulfan per os + cyclophosphamide. la survie globale à 3 ans était statistiquement plus élevée dans le bras avec irradiation (55 vs 40 %, p=0.003). le risque de rechute était le même dans les deux bras et la mortalité liée au traitement (trm) plus élevée dans le bras sans ict. dans d ‘autres études, les résultats apparaissaient identiques entre les eux modalités de traitement lorsque le donneur était apparenté mais inférieur dans le bras sans ict lorsque le donneur était non apparenté. il s’agit d’études anciennes et l’utilisation du busulfan intraveineux (ivbu) suivi d’une adaptation des doses selon la pharmacocinétique personnalisée de chaque patient devrait permettre d’améliorer l’exposition à la drogue en diminuant sa toxicité. récemment, sanz et al. ont rapporté l’utilisation d’un conditionnement myélo-ablatif comportant une association busulfan intraveineux, thiotépa et fludarabine suivie de greffes de sang placentaire non apparenté chez 88 adultes et enfants atteints d’hémopathie maligne. la trm était de 18 %. la présente étude prospective randomisée de phase 3 (internationale, 24 pays participants) est une étude de non infériorité visant à comparer la survie globale à 5 ans après deux modalités myélo-ablatives de préparation à la greffe : ict + vp16 (bras de référence) et ivbu + fludarabine + thiotépa chez des enfants et adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique de haut risque disposant d’un donneur compatible 9 ou 10, 10 ou d’un greffon de sang placentaire 5, 6.

since decades tbi has been the most frequently applied myeloablative and immunoablative procedure before hsct in patients with all. in europe, most centres do not irradiate children below the age of 2 years. however, the biggest burdens for children receiving tbi are the risk of secondary malignancies, growth retardation and infertility. so far it has not been shown that tbi as part of the most conditioning regimen for childhood all could be substituted by chemoconditioning. a study compared outcomes of hla-identical sibling transplants for all in children who received cyclophosphamide plus tbi vs those who received oral busulfan (bu) plus cyclophosphamide for pre-transplant conditioning. the 3-year os was 55% with tbi, cy and 40% with bu, cy (p =.003). the risks of relapse were similar in the two groups. trm was higher in the bu, cy group (rr, 1.68- p =.012). death and treatment failure were more frequent in the bu, cy group (rr, 1. 39- p =.017 and rr, 1.42- p =.006 for treatment failure). others performed a randomized trial of oral bu vs. tbi in children with all. there was no significant difference between bu and tbi for patients who received stem cells from related donors (36% vs 58%). however, for unrelated donors, efs was 20% for bu and 57% for tbi. despite numerous reports it is unclear if all hsct patients need a tbi containing regimen. since the availability of ivbu, numerous studies have demonstrated the safety, feasibility and engraftment efficacy in children with malignant and non-malignant disease. sanz et al. used a combination of bu, thio, fludarabine and atg as conditioning regimen before unrelated umbilical cord blood transplantation in 88 patients (29 below 20 years of age) with haematological malignancies. the 5-year confidence interval of relapse was 18%, however the trm after ucb-transplantation was high. in this international trial we purpose to randomize two different mac: tbi based versus chemotherapy based in patients presenting with high-risk all and having either sibling donor, 9 or 10, 10 hla compatible unrelated donor or 5 or 6, 6 hla compatible unrelated cord blood. 1000 patients will be enrolled. this international open randomized phase iii study represents the first worldwide international randomized prospective study in the setting of allogeneic stem cell transplantation in children and adolescent with acute lymphoblastic leukemia.