conect-aml : réseau collaboratif de recherche sur les lam de l'enfant et de l'adolescent

contexte 1 - les leucémies aigües myéloblastiques (lam) pédiatriques sont des cancers rares dont le pronostic s’est peu amélioré. les taux de rechute et de survie sont respectivement d’environ 45 % et 65 %. le traitement standard comprend une polychimiothérapie, parfois associée à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (csh) pour les patients de haut risque ou en rechute. la greffe de csh est un traitement lourd, source de séquelles à long terme. des progrès sont nécessaires pour réduire le taux de rechute, améliorer la survie et limiter les séquelles. les anciens patients doivent être suivis, afin de mieux détecter les séquelles potentielles et en réduire l’impact à long terme. 2 - les hémopathies myéloïdes sont plus souvent des maladies de l’adulte. leur fréquence augmente avec le vieillissement. les lam de l’enfant et l’adolescent sont des maladies rares. leurs présentations génétiques diffèrent de celles de l’adulte, posant la question d’une prédisposition chez certains patients. ces prédispositions peuvent être de plusieurs ordres : prédisposition génétique à développer une hématopoïèse clonale, prédisposition liée à une anomalie de l’environnement des csh, défaut du système immunitaire dans la lutte contre les cellules tumorales. 3 - l’étude génétique des cellules leucémiques permet de mieux décrire les mécanismes de transformation et d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques. l’étude des échantillons de moelle osseuse, de patients ayant une prédisposition génétique connue, peut permettre de mieux décrire la séquence de la transformation leucémique. 4 - l’usage extensif des techniques de ngs permet d’envisager une médecine « de précision » adaptée aux anomalies moléculaires identifiées. 5 - l’étude des échantillons leucémiques à visée de recherche se heurte à des difficultés expérimentales. les échantillons de patient sont parfois pauvres. l’entretien des cellules tumorales en culture, ou chez la souris immuno-déficiente, reste difficile. le développement de nouveaux modèles expérimentaux est nécessaire pour répondre à 3 objectifs : avoir un matériel tumoral sans limitation de quantité, étudier les cellules leucémiques dans un environnement « humanisé », pouvoir tester la sensibilité des cellules leucémiques aux différentes thérapeutiques disponibles. 6 - les connaissances engendrées, en particulier génétiques, ont pour objectif d’améliorer les prises en charge des patients. néanmoins, elles peuvent avoir des conséquences délétères sur les patients et leur famille, en particulier dans le contexte de la prédisposition. une évaluation éthique de cette recherche est nécessaire. suivant les standards en évaluation des technologies de santé, elle intégrera des éléments économiques et sociaux. nous proposons une intégration renforcée sur ces aspects au sein de l’oncologie pédiatrique. 7 - les techniques de séquençage haut-débit génèrent des données multiples et sont sources d’espoir. mais leurs limites restent mal connues des cliniciens. ce défaut de connaissance peut nuire à la qualité du dialogue entre le médecin et le patient, et à sa prise en charge. 8 - les patients sont constamment en demande d’une information de qualité, en particulier dans le domaine de la recherche. les associations de patients sont des partenaires de la recherche et sont d’excellents relais pour favoriser la diffusion d’une information adaptée. le projet conect-aml est articulé autour de 5 work packages dont les objectifs sont les suivants : - wp1 : mieux caractériser les anomalies génétiques associées aux lam de l’enfant et de l’adolescent, rechercher de nouvelles prédispositions, étudier la leucémogenèse myéloïdes dans trois contextes de prédisposition connus (neutropénie congénitale, mutation du gène gata2, anémie de fanconi). - wp2 : étudier l’interaction de la cellule souche leucémique avec le microenvironnement et les cellules nk -wp 3: développer de nouveaux modèles expérimentaux pour l’étude des échantillons leucémiques (culture in vitro et modèles pdx (patient-derived xenograft) - développer le « drug-testing ». - wp4 : évaluer l’impact d’une prise en charge du syndrome métabolique, pour en limiter les effets sur le long terme. - wp5 : favoriser les synergies et la réflexion entre équipes- détecter les résultats les plus prometteurs et accélérer le transfert aux patients, favoriser d’autres collaborations et projets associés, évaluer les aspects éthiques et économiques de la recherche, éduquer les médecins cliniciens à la médecine moléculaire et de précision par les outils numériques, informer le grand public. conect-aml est un réseau d’équipes de chercheurs et de médecins situés sur l’ensemble du territoire dont l’objectif est d’ancrer la recherche française dans une dynamique active et durable, visant à améliorer le pronostic des enfants et adolescents atteints de lam et de réduire les conséquences à long terme des séquelles présentes chez les anciens patients ayant guéri d’une lam traitée durant l’enfance.

context 1 - acute myeloblastic leukemia (aml) in children and adolescents is a rare pediatric cancer with poor prognosis. relapse and survival rates are approximately 45% and 65%, respectively. standard therapy includes multidrug therapy, sometimes associated with hematopoietic stem cell (hsc) transplantation for high-risk or relapsed patients. csh transplantation still remains a heavy treatment, causing long-term sequelae. progress is needed to reduce the rate of relapse, improve survival and limit the sequelae. survivors should be monitored to detect early potential sequelae and reduce their impact through early management. 2 - myeloid hemopathies are diseases usually affecting adults. frequency increases with aging. pediatric aml are unusual for age and their genetic presentation differs from that of adults, raising the question of a predisposition. these predispositions can be of several kinds: a genetic predisposition to develop clonal haematopoiesis- a predisposition related to an anomaly of the csh environment- a defect of the immune system against tumor cells. 3 - genetic study of leukemic samples is promising to better describing the mechanisms of transformation and to identify new therapeutic pathways. the study of bone marrow samples from predisposed patients should allow to better describe the sequence of the leukemic process. 4 - extensive use of the new generation sequencing (ngs) techniques should make it possible to envision a so-called "precision" medicine, adapted to the molecular profile identified in the leukemic sample. 5 - study of leukemic samples for research purposes encounters experimental difficulties. patient samples are sometimes paucicellular. maintenance of tumor cells in culture, or in immuno-deficient mice, remains difficult. the development of new experimental models is necessary to meet three objectives: to have a tumor material without quantity limitation- study the leukemic cells in a "humanized" environment closer to the patient's microenvironment- ability to test the sensitivity of leukemic cells to the various therapeutics available or under development. 6 - results produced, particularly in genetics, are aimed to improve the management of patients. nevertheless, they can have deleterious consequences for patients and their families, especially in a context of predisposition. an ethical evaluation of this research is necessary and will be conducted according to standards in health technologies assessment, with a special emphasis laid on economic and social aspects. we also make a proposal towards a strengthened integration across paediatric oncology on these aspects. 7 - ngs techniques generate multiple data and are sources of hope. but the limits of these techniques remain little known by the clinicians. this lack of knowledge can impair the quality of the dialogue between the doctor and the patient, and consequently the choice of the treatment. 8 - patients are constantly in demand for quality information, especially in the field of research. patient associations are partners of biomedical research and are excellent relays to promote the dissemination of adapted and simplified information. conect-aml project is structured around 5 work-packages whose objectives are: - wp1: better characterization of genetic abnormalities associated with aml in children and adolescents- search for new predispositions- study of myeloid leukemogenesis in three contexts of known predisposition (congenital neutropenia, gata2 mutation, fanconi anemia). - wp2: study the interaction of leukemic stem cells with microenvironment and nk cells. - wp3: develop new experimental models to study the leukemic samples (in vitro culture and pdx (patient-derived xenograft) models)- develop drug-testing techniques. - wp4: evaluate the impact of an early management in one late complication related to treatments (metabolic syndrome), to limit long term effects on health. - wp5: fostering synergies and continuous reflection between teams- detect the most promising results and accelerate transfer to patients- foster the development of other collaborations and associated projects- evaluate the ethical and economic aspects of research- educating clinical physicians in molecular medicine and precision medicine by using internet and digital tools- inform the general public. conect-aml will be a network of teams of researchers and doctors located throughout france. it will allow anchoring the french research in an active and sustainable dynamic, aimed at improving the prognosis of children and adolescents and reduce the long-term effects of sequelae in surviving patients.