non renseigné

certaines tumeurs malignes liées à l'infection à ebv sont circonscrites à certaines régions. par exemple, le lymphome de burkitt associé à ebv (ebl) est endémique chez les enfants vivant dans la région sub-saharienne. cette population est fortement exposée aux parasites de la malaria, facteur de risque connu pour l’ebl, ainsi qu’à des aliments contaminés par la mycotoxine aflatoxine b1 (afb1). nous avons montré que l'afb1 induit l'activation du cycle lytique de l'ebv et augmente sa charge virale, deux événements qui sont associés à un risque accru d’ebl. de plus, nous avons observé que l’exposition des cellules b à l’afb1 induit la sécrétion de ccl22, une cytokine qui inhibe la réponse immunitaire antivirale et anticancéreuse de l'hôte. en effet, des niveaux élevés de ccl22 se retrouvent dans les lymphomes. au niveau moléculaire, la liaison de ccl22 à son récepteur, ccr4, conduit à l'activation de la voie pi3k, souvent altérée dans le cancer. nous proposons donc l'hypothèse que l'exposition précoce à l’afb1 augmente l'efficacité de l'infection par ebv ainsi que sa charge virale en activant l’axe ccl22, ccr4. en utilisant des modèles in vitro et in vivo, nous allons (i)évaluer le rôle de ccl22 dans la transformation des cellules b induite par ebv, afb1 (ii)étudier la façon dont afb1 modifie les niveaux de ccl22, (iii)mesurer les niveaux de ebv et de ccl22 dans les cellules sanguines chez des enfants mozambicains , naturellement exposés à afb1. etant donné que ccl22 joue un rôle-clé dans le processus de lymphomagenèse in vivo, nous prévoyons que l’inhibition des niveaux de ccl22 dans nos modèles expérimentaux permettra de réduire l'efficacité de la transformation des cellules b médiée par ebv. en outre, nous nous attendons à ce que les enfants exposés à de la nourriture contaminée par l’afb1 aient des niveaux de ccl22 et d’ebv élevés, et à ce qu’ils aient un risque plus important de développer un cancer induit par l'ebv.

although ebv infection is widely distributed, certain ebv-driven malignancies are geographically restricted. the ebv-associated burkitt’s lymphoma (ebl) is endemic in children living in the sub-saharan region. this population is heavily exposed to food contaminated with the mycotoxin aflatoxin b1 (afb1). our in vitro and in vivo studies indicate that exposure to afb1 induces activation of ebv lytic cycle and increases ebv load, two events that are associated with an increased risk of ebl in vivo. we also showed that afb1-induced activation of ebv lytic cycle requires pi3k pathway. we recently observed that b-cells exposed to afb1 induced the secretion of ccl22, a cytokine that inhibits antiviral and anticancer host immune response. indeed, high levels of circulating ccl22 are found in lymphomas. at the molecular level, binding of ccl22 to its receptor, ccr4, leads to activation of the pi3k pathway, often altered in cancer. we hypothesize that exposure to afb1 favors the development of bl (i) inducing repeated cycles of ebv reactivation and (ii) causing an immunosuppressed status of the exposed children by inducing high levels of immune-regulatory cytokine ccl22. here, using in vitro and in vivo models, we aim (i) to assess the role of the ccl22 in afb1, ebv-induced b-cells transformation and (ii) to explore the mechanism how afb1 alters the levels of ccl22. we will also (iii) assess the effect of aflatoxin exposure on the response to ebv and malaria infection in children in a mozambique population. as the ccl22 is suspected to play a key role in the process of lymphomagenesis in vivo, we predict that blocking ccl22 production in our experimental models will reduce the efficiency of ebv-mediated b-cells transformation. moreover, we expect children who have been exposed to higher levels of afb1-contaminated food to have elevated ccl22 levels and higher ebv and malaria loads, therefore an increased risk to develop a lymphoma.