evaluation du rôle des variantes des sphingolipides nucléaires dans les gliomes malins de l'enfant et leur influence sur la sensibilité cellulaire aux inhibiteurs de l'histone déacétylase (hdacs)

les tumeurs cérébrales sont les 2ème tumeurs solides pédiatriques les plus fréquentes et celles pour lesquelles les progrès thérapeutiques ont été les moins importants ces dernières années. le gliome malin représente la 1ère cause de mortalité en oncologie pédiatrique avec une survie médiane de 12-24 mois. en effet il possède un fort potentiel agressif et une grande résistance aux traitements. les sphingolipides sont une classe de lipides présente dans toutes les cellules. ils ont une fonction de régulation du destin cellulaire, de suppresseur de tumeur, et peuvent potentialiser les événements de signalisation qui conduisent à l’apoptose, l'autophagie et l'arrêt du cycle cellulaire. la sphingosine-1-phosphate (s1p) nucléaire est produite à partir de la sphingosine kinase 1 et 2 (sphk1 et sphk2). elle a un rôle important dans la régulation épigénétique, notamment l’inhibition physiologique puissante de l'histone deacétylase (hdac) grâce à l'intéraction de la sphk2 avec l'histone 3. a ce jour, l'expression de la s1p dans les tumeurs du snc, son rôle sur l'acétylation des histones et la réponse aux agents anticancéreux ne sont pas connus. la compréhension de l'influence des sphingolipides dans ce type de tumeurs représente donc un enjeu majeur dans une perspective de découverte de thérapeutiques ciblées originales. l'hypothèse principale de notre projet suppose une dérégulation de s1p dans les tumeurs du snc pédiatriques ce qui représenterait un outil potentiel pour le développement d'une nouvelle cible de thérapie ciblée. le but de notre projet est de caractériser les profils de sphingolipides dans les lignes cellulaires d'une série de gliomes pédiatriques et de modèles précliniques (xénogreffes primitives, cellules à court-terme) puis d'explorer leur influence sur la sensibilité des cellules gliomateuses aux différents anticancereux. enfin l'objectif final est de permettre une nouvelle approche thérapeutique pour les enfants atteints de tumeurs cérébrales.

brain tumors are the second most frequent ones among solid pediatric tumors and the ones for which therapeutic improvements have been the less important during the past few years. the maline gliome is the first cause of death in pediatric oncology with an average survival period from 12 to 24 months. sphingolipids are lipids class found in all human cells. they may function as tumor suppressor, potentiating signaling events that drive apoptosis, autophagic responses and cell cycle arrest. the nuclear sphyngosine-1-phosphate (s1p) is generated from sphingosine by sphyngosine kinase 1 et 2 (sphk1 and sphk2). one of its functions is the potent physiological inhibition of histone deacetylases(hdacs) through the association of sphk2 with histone 3 and thus interferes with epigenetic regulation of gene expression. as of today, the expression of s1p in tumors of snc, its role on histones' acetylation and the response to anticancer agents are not known. understanding of the sphyngolipids' influence in this tumors' type thus represents a major stakes for the discovery of original targeted therapeutics. our project's main hypothesis implies a s1p deregulation in pediatric snc tumors, which would represent a potential tool for a new target for targeted therapeutic. this project intends to analyze and characterize sphyngolipids in a series of pediatric gliomas and preclinical models (cell lines, short-term cultures and primary xenografts), and to explore their influence on cellular sensitivity to anticancer therapies with the ultimate aim to translate this finding in a stratified therapeutic approach in children with brain tumors.