validation de biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques dans les gliomes malins de l'enfant

contexte scientifique: (680 caractères espaces compris) la biologie des gliomes malins de l'enfant reste mal connue et le développement de médicaments ciblés est par conséquent plus difficile. les rares études publiées semblent indiquer que les tumeurs pédiatriques sont différentes de celles de l’adulte sur un certain nombre de points. avec la mise à disposition de nouvelles techniques de screening à haut-débit, de nombreuses voies de signalisation cellulaires (et autant de cibles thérapeutiques potentielles) ont été identifiées chez l’adulte. des études similaires sont indispensables chez l’enfant pour aider un développement concerté parallèle et, ou indépendant des nouvelles thérapeutiques dans les gliomes malins de l’enfant. descriptif du projet: (1169 caractères espaces compris) a partir d'une banque de 60 tumeurs gliales malignes de l’enfant congelées, l'analyse non supervisée des anomalies génomiques détectées par cgharray a individualisé 4 groupes distincts: un groupe a majoritaire avec très peu d’anomalies, un groupe b minoritaire avec un gain de tout ou partie du chromosome 7 et une perte du chromosome 10, un groupe c avec un gain très fréquent du bras long du chromosome 1 et un groupe d avec des pertes fréquentes, notament des chromosomes 5 et 13. l’analyse du transcriptome de 85 tumeurs en fonction des différentes situations cliniques est en cours mais l’analyse non-supervisée est cohérente avec certains paramètres cliniques comme la localisation ou la survie. ces données génomiques fonctionelles seront validés dans une cohorte de patients indépendante par tissue-microarray. après confrontation de nos données avec les données de la littérature, une ou plusieurs cibles thérapeutiques pertinentes seront choisies afin d'être validées dans des modèles pré-cliniques (lignées gliales pédiatriques, cultures primaires à partir des tumeurs, xénogreffes de tumeurs gliales pédiatriques ou cultures de cellules souches tumorales). résultats attendus: (764 caractères espaces compris) le programme de recherche dans lequel s’inscrit ce projet vise à améliorer la classification des gliomes de haut grade de l’enfant avec des outils de génomique fonctionnelle, de valider les marqueurs biopronostiques éventuels et d’identifier puis de valider les cibles thérapeutiques potentielles. les étapes initiales du programme ont été réalisées et les voies de signalisation impliquées dans les différentes situations anatomocliniques seront identifiées. la suite du programme auquel participera l’impétrante consistera à valider des marqueurs pronostiques et des cibles thérapeutiques pertinents dans ce type de tumeurs. ce projet permettra de conduire un développement thérapeutique raisonné de nouveaux médicaments ciblés dans les gliomes malins pédiatriques.

scientific background: (571 characters spaces included) the biology of pediatric malignant gliomas is largely unknown and consequently the developpement of targeted therapeutics is hampered. the rare studies published to date seem to indicate that pediatric maligant glial tumors are different from their adult counterparts. with the availability of high-throughput technologies, numerous oncogenic pathways (and the corresponding potential targets) have been identified in adults. similar studies in children are definitively needed to help the therapeutic developpement in pediatrics in parallel and, or separately to adiult. project description: (970 characters spaces included) from a large tumor bank of 60 pediatric malignant gliomas, an unsupervised analysis of chromosomal imbalances detected by cgharray could define four distincts groups : a major group a with very few imbalances, a small group b minoritaire with gain of chromosomes 7 and 10, a group c with frequent gain of long arm of chromosome 1 and a group d with frequent chromosomes losses, especially the 5 and the 13. gene expression analyses of a subset of 85 tumors according to different clinical situations is under way but the unsupervised analysis is coherent with some important clinical parameters such as location and survival. these functional genomic analyses will be validated in a distinct cohort of patients by tissue-microarray. after comparison of our data with the available literature, one or more relevant therapeutic targets will be chosen for validation in preclinical models (pediatric glioma cell lines, primary cultures, xenografts and stem cell cultures). expected results: (669 characters spaces included) the aims of the research program including the current project are to improve the classification of pediatric malignant gliomas with functional genomics, to validate prognostic biomarkers and to identify and validate potential therapeutic targets. the initial steps of the program have been performed and the pathways implicated in different situations will be identified. the continuation of the program in which the candidate will be involved will consist in the validation of the prognostic biomarkers and the relevant therapeutic targets in this tumor type. this project will enable the directed developpement of new targeted agents in pediatric high-grade gliomas.