sparto : spartalizumab et pazopanib à dose diminuée dans les tumeurs solides réfractaires ou en rechute de l'enfant et des jeunes adultes

justification , contexte les immunothérapies ont révolutionné l'oncologie médicale, observée chez certains groupes de patients. cependant, les résultats globaux sont encore décevants chez les adultes, et en particulier dans les cancers pédiatriques. chez l'adulte, la combinaison avec d'autres traitements, y compris des agents anti-angiogéniques, est l'une des nombreuses stratégies actuellement à l'étude pour améliorer les taux de réponse et la durée des immunothérapies. certains modulateurs de l'angiogenèse, en particulier le vegf, ont un large éventail d'effets sur le système immunitaire et le microenvironnement tumoral qui sont principalement immunosuppresseurs. néanmoins, le blocage de molécules angiogéniques, à l'aide d'une stratégie basée sur une approche thérapeutique unique, est probablement insuffisant pour générer une réponse immunitaire complète ou robuste contre le cancer, particulièrement chez les patients à un stade avancé de la maladie. par conséquent, ces agents anti-angiogéniques devront probablement être utilisés en combinaison avec diverses stratégies immunothérapeutiques qui stimulent les réponses immunitaires adaptatives. de faibles doses d'agents anti-angiogéniques peuvent induire une normalisation prolongée des vaisseaux, ce qui permet une infiltration efficace des cellules immunitaires et l'administration de médicaments anticancéreux dans les tumeurs. ainsi, un fort rationnel soutient la combinaison d'agents anti-angiogéniques et de thérapies qui améliorent les fonctions des lymphocytes t dans les tumeurs. l'effet synergique de l'association d'anti-vegf et d'immunothérapie pourrait être dû au développement de veinules hautement endothéliales à l'intérieur des tumeurs qui sont des unités vasculaires spécialisées, généralement organisées en structures lymphoïdes tertiaires, qui facilitent le recrutement et l'extravasation des cellules t naïves, et favorisent ensuite la différenciation de ces cellules en lymphocytes t cytotoxiques. les sarcomes réfractaires, récurrents, les neuroblastomes, les tumeurs à taux de mutation élevé ont un pronostic sombre et de nouvelles combinaisons de traitements sont nécessaires pour améliorer leur devenir. le pdr001 (aussi appelé spartalizumab) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la mort programmée-1 (pd-1) humaine qui bloque l'interaction entre pd-1 et ses ligands (pd-l1 et pd-l2). le pazopanib est un inhibiteur puissant, sélectif et compétitif de la tyrosine kinase des récepteurs des facteurs de croissance endothéliaux vasculaires (vegfr) - 1, -2 et -3, c-kit, et des récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes. il est approuvé par la food and drug administration des états-unis pour le traitement du carcinome rénal avancé et du sarcome des tissus mous chez les adultes. une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de phase i portant sur deux formulations de pazopanib a été réalisée chez des enfants atteints d'un sarcome des tissus mous ou d'autres tumeurs solides réfractaires et a permis de définir un mtd et un profil de tolérance. l'objectif de cette étude de phase i, ii est d'estimer l'innocuité et la tolérance des traitements à l'étude en association chez les enfants et les adultes participants et l'incidence des doses limitantes de toxicité, des événements indésirables graves et des effets indésirables menant à l'abandon. une cohorte d'expansion a notamment pour objectif d'estimer la survie globale et la survie sans progression chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un sarcome récurrent ou réfractaire, d'un neuroblastome ou d'une tumeur avec un taux de mutation élevé ou un cmmrd. objectifs principal : - déterminer la dose recommandée de l’association pdr001 et du pazopanib à faible dose pour des études de phase ii ultérieures, chez l’enfant et le jeune adulte. secondaires : - décrire le profil de tolérance des 2 produits en association. - décrire l’efficacité éventuelle dans les tumeurs solides de l’adulte et de l’enfant. exploratoires : evaluer le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique des 2 produits en association. schema de la recherche etude de phase i, multicentrique, en ouvert, non-randomisée (recherche de dose et phase d’expansion), dans des cohortes de patients pédiatriques et jeunes adultes. les phases de recherche de dose et d’expansion seront menées séparément chez enfants et jeunes adultes, selon un schéma similaire. la phase de recherche de dose sera menée avec une réévaluation séquentielle (continual reassessment method, o’quigley et al, 1990) pour identifier la dose de spartalizumab (associée à une dose fixe de pazopanib) associée à une probabilité de dlt la plus proche de 25 %. cette dose (maximum tolerated dose) sera ensuite administrée dans une phase d’expansion afin 1) de collecter plus d’informations sur son profil de toxicité afin de valider qu’il s’agit de la dose recommandée pour une phase ii et 2) d’obtenir un premier signal d’efficacité éventuelle justifiant l’intérêt de poursuivre vers une évaluation ultérieure. principaux criteres d’inclusion • tumeur solide : sarcome ou neuroblastome, récurrent ou réfractaire en échec des thérapeutiques standard, prouvé histologiquement, ou toute tumeur présentant une charge mutationnelle élevée (> 10 mutations somatiques, mo) ou un statut msi élevé. • age 25 ans. • maladie mesurable ou évaluable. • performance status (ps) à 70% (karnofsky or lansky play). • espérance de vie 3 mois. • valeurs biologiques acceptables : hémoglobine 8g, dl - polynucléaires neutrophiles 1000, µl - plaquettes 100000, µl, transaminases 2,5 x la limite supérieure de la normale (lsn), ou 5 lsn en cas de métastases hépatiques, bilirubine 1,5 x lsn, sérum créatinine 1,5 lsn en fonction de l’âge. • fonction cardiaque : - fraction de raccourcissement (fr) > 29 % (> 35 % pour les enfants de moins de 3 ans) et fraction d'éjection ventriculaire gauche (fevg) 50 % au départ, déterminée par échocardiographie (pour les patients ayant reçu anterieurement un traitement cardiotoxique). - absence d'allongement de l'intervalle qtc (qtc > 450 ms sur l'ecg de base, en utilisant la correction de fridericia [formule qtcf]) ou une autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative. • consentement éclairé écrit et signé. • méthode de contraception efficace chez les femmes en âge de procréer ou dont le partenaire masculin est inclus dans l’essai. principaux criteres de non inclusion • dysfonctionnements gastro-intestinaux qui pourraient altérer significativement l’absorption d’un traitement oral. • cardiopathie non contrôlée cliniquement significative (y compris les antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple d'arythmie ventriculaire, supraventriculaire, nodale ou d'anomalie de conduction), d'ischémie instable, d'insuffisance cardiaque congestive dans les 12 mois précédant le screening. • hépatite virale active ou infection hiv. • présence de toxicité 2 (ctae v 5.0) en dehors de l’alopécie, d’une toxicité auditive ou d’une neuropathie périphérique. • traitement anticancéreux systémique dans les 21 jours suivant la première dose à l'étude ou 5 fois sa demi-vie, selon la période la moins longue. • traitement myéloablatif antérieur avec greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. • allogreffe de cellules souches dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude. les patients recevant un traitement pour prévenir ou traiter une maladie du greffon contre l’hôte ne sont pas éligibles. • radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament (ou dans les 6 semaines pour les doses thérapeutiques de mibg). • intervention chirurgicales majeure dans les 21 jours suivant la première dose. • en cours de traitement ayant un risque connu de prolonger l’intervalle qt ou d’induire des torsades de pointes. • diagnostic d'immunodéficience ou du traitement par stéroïdes systémiques ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. l'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (jusqu'à 0,25 mg, kg d'équivalent prednisone par jour) peut être approuvée après consultation du promoteur. • diagnostic d'une maladie auto-immune antérieure ou active. • preuve de maladie pulmonaire interstitielle. • impossibilité de réduire les corticostéroïdes en cours - une dose maximale de dexaméthasone de 0,05 mg, kg, jour est autorisée mais devrait de préférence être interrompue. • hypersensibilité connue à un médicament à l’étude ou à un excipient. • femme enceinte ou allaitant. • vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. traitements les patients prendront lors d’un cycle de 28 jours : - pour la population pédiatrique : un traitement oral de pazopanib à une dose fixe de 80 mg, m², jour en solution buvable ou de 225mg, m², jour en comprimés - pour la population jeune adulte : un traitement oral de pazopanib à une dose fixe de 400mg, jour en comprimés - pour tous les patients : une perfusion de spartalizumab à trois niveaux de dose croissante : 2, 4 et 6 mg, kg par cohortes successives de 3 patients, selon le nombre de patients ayant une toxicité limitante (dlt), jusqu’à la dose maximum tolérée (mtd). la dose maximale de spartalizumab dans la cohorte 2 sera de 400 mg par jour, comme définie en monothérapie. critères de jugement principal : probabilité de survenue de dlt. une dlt est définie un effet indésirable lié au médicament survenant au cours des huit premières semaines du traitement à l'étude. secondaires : - taux de réponse (réponse complète ou partielle observée) durant le suivi. - durée de réponse (réponse complète ou partielle). - survie sans progression : délai entre le début du traitement et la progression de la maladie, le décès ou la censure. - survie globale : délai entre le début du traitement et le décès ou la censure. exploratoires : paramètres de pharmacocinétique incluant entre autre le profil de concentration en fonction du temps, auclast, auctau, cmin, cmax, tmax, profils de temps de concentration plasmatique, la clearance et la demi-vie. taille de l'etude 25 enfants au maximum (21 phase de recherche de dose et 4 phase d’expansion). 25 adultes au maximum (21 phase de recherche de dose et 4 phase d’expansion). durée de la recherche durée de la période d’inclusion : 36 mois. durée de participation de chaque participant : 12 mois. durée totale de la recherche : 48 mois. analyse statistique des données les patients ayant reçu 75 % des doses de traitement seront analysés pour les critères de toxicité. l’efficacité sera évaluée sur données disponibles, chez les patients évaluables. la recherche de dose sera menée par réévaluation séquentielle (continual reassessment method, o’quigley et al, 1990) avec un modèle empirique bayésien. la relation dose-toxicité sera réestimée tous les 3 patients inclus et la dose retenue sera la dose dont la probabilité de dlt est la plus proche de 25 %. en se basant sur la première étape d’un schéma de simon en deux étapes (simon, 1989), au moins une réponse devra être observée parmi les patients traités à la dose recommandée pour la phase ii, afin de suggérer une efficacité potentielle justifiant une évaluation en phase ii. retombées attendues détermination de la faisabilité de l’association et des doses recommandées. décision de démarrer des études de phase ii.

rationale for clinical research immunotherapies have revolutionized medical oncology, observed in some patient groups. however, overall results are still disappointing, particularly in pediatric cancers. in adults, combination with other treatments, including anti-angiogenic agents, is one of many strategies currently being studied to improve response rates and the duration of immunotherapies. some angiogenesis modulators, particularly vegf, have a wide range of effects on the immune system and tumor microenvironment that are mainly immunosuppressive. nevertheless, blocking angiogenic molecules using a strategy based on a single therapeutic approach is probably insufficient to generate a complete or robust immune response against cancer, particularly in patients with advanced disease. therefore, these anti-angiogenic agents will likely need to be used in combination with various immunotherapeutic strategies that stimulate adaptive immune responses. low doses of anti-angiogenic agents can induce prolonged vessel normalization, allowing effective infiltration of immune cells and the administration of anti-cancer drugs into tumors. thus, a strong rationality supports the combination of anti-angiogenic agents and therapies that improve t cell function in tumors. the synergistic effect of the combination of anti-vegf and immunotherapy may be due to the development of highly endothelial veinlets within tumors that are specialized vascular units, generally organized into tertiary lymphoid structures, which facilitate the recruitment and extravasation of naive t cells, and then promote the differentiation of these cells into cytotoxic t lymphocytes. refractory, recurrent sarcomas, neuroblastomas, tumors with high mutation rates have a poor prognosis and new combinations of treatments are needed to improve their future. pdr001 (also known as spartalizumab) is a humanized monoclonal antibody against programmed death-1 (pd-1) in humans that blocks the interaction between pd-1 and its ligands (pd-l1 and pd-l2). pazopanib is a potent, selective and competitive inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase (vegfr) - 1, -2 and -3, c-kit, and platelet-derived growth factor receptor. it is approved by the u.s. food and drug administration for the treatment of advanced renal cell carcinoma and soft tissue sarcoma in adults. a phase i pharmacokinetic and pharmacodynamic study of two pazopanib formulations was conducted in children with soft tissue sarcoma or other refractory solid tumors and mtd and a safety profile were defined. the objectives of this phase i, ii study are to estimate the safety and tolerability of spartalizumab and pazopanib in association in pediatric and adult participants and the incidence of dlts, saes, and aes leading to discontinuation. an expansion cohort has the objective to estimate the os and the pfs in pediatric and young adult participants with recurrent or refractory sarcoma, neuroblastoma or tumor with a high mutation rate or a mismatch deficient-repair syndrome. study objectives primary : - to determine the recommended dose of pdr001 in combination with low-dose pazopanib for subsequent phase ii studies. secondary: - to determine the safety profile of the 2 treatments in combination. - to evaluate the potential efficacy in solid tumors in adults and children exploratory: - to evaluate the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of the 2 treatments in combination. study design multi-center, open-label, prospective, phase i study (dose finding and expansion phase), in successive cohorts of pediatric and young adult patients. the dose finding and expansion phases will be conducted separately in children (cohort 1) and young adults (cohort 2), according to a similar pattern. the dose finding phase will be conducted with a sequential reassessment (continual reassessment method, o'quigley et al, 1990) to identify the dose of spartalizumab (associated with a fixed dose of pazopanib) associated with a probability of dlt as close as 25%. this dose (maximum tolerated dose) will then be administered in an expansion phase in order: 1) to collect more information on its toxicity profile to validate that this is the recommended dose for a phase ii, and 2) to obtain a first signal of possible efficacy justifying the interest of continuing towards a subsequent evaluation. main inclusion criteria • solid tumor: recurrent or refractory sarcoma or neuroblastoma, histologically proven, failing standard therapies or any tumor with a high mutation load (> 10 somatic mutations , mo) or a high msi status. • age 25 years • evaluable or measurable disease • karnofsky performance status or lansky play score 70% • life expectancy 3 months • biological parameters: hemoglobin 8g , dl - peripheral absolute neutrophils count 1000, µl - platelet count 100000, µl, transaminase 2,5 x uln, or 5 uln in case of hepatic metastasis, total bilirubin 1,5 x uln, serum creatinine 1,5 uln for age • cardiac function: - shortening fraction (sf) >29% (>35% for children <3 years) and left ventricular ejection fraction (lvef) 50% at baseline, as determined by echocardiography (mandatory only for patients who have received cardiotoxic therapy). - absence of qtc prolongation (qtc >450 msec on baseline ecg, using the fridericia correction [qtcf formula]) or other clinically significant ventricular or atrial arrhythmia. • written informed consent • females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to initiation of treatment. sexually active women of childbearing potential must agree to use acceptable and appropriate contraception during the study and for at least 6 months after the last study treatment administration. sexually active males patients must agree to use condom during the study and for at least 6 months after the last study treatment administration. main exclusion criteria • impairment of gastrointestinal (gi) function or gi disease that may significantly alter drug absorption of oral drugs • clinically significant, uncontrolled heart disease (including history of any cardiac arrhythmias, e.g., ventricular, supraventricular, nodal arrhythmias, or conduction abnormality), unstable ischemia, congestive heart failure within 12 months of screening. • active viral hepatitis or known human immunodeficiency virus (hiv) infection • presence of any ctcae grade 2 treatment-related toxicity with the exception of alopecia, ototoxicity or peripheral neuropathy. • systemic anticancer therapy within 21 days of the first study dose or 5 times its half-life, whichever is less. • previous myeloablative therapy with autologous hematopoietic stem cell rescue within 8 weeks of the first study drug dose • allogeneic stem cell transplant within 3 months prior to the first study drug dose. patients receiving any agent to treat or prevent graft-versus host disease (gvhd) post bone marrow transplant are not eligible for this trial. • radiotherapy (non-palliative) within 21 days prior to the first dose of drug (or within 6 weeks for therapeutic doses of mibg) • major surgery within 21 days of the first dose. • currently taking medications with a known risk of prolonging the qt interval or inducing torsades de pointes. • diagnosis of immunodeficiency or receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 14 days prior to the first dose of study treatment. the use of physiologic doses of corticosteroids (up to 0.25 mg, kg daily prednisone equivalent) may be approved after consultation with the sponsor. • diagnosis of prior or active autoimmune disease. • evidence of interstitial lung disease.. • unable to taper steroids due to ongoing mass effect- a maximum dexamethasone dose of 0.05 mg, kg, day is allowed, but preferably have been discontinued. • known hypersensitivity to any study drug or component of the formulation. • pregnant or nursing (lactating) females. • vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks of the first dose of study drug. investigational medicinal products each cycle corresponds of 28 days - for pediatric population : oral pazopanib treatment with a fixed dose of 80 mg, m2, day for oral solution and 225 mg, m2, day for tablets - for young adults : oral pazopanib treatment with a fixed dose of 400 mg, day (tablets) - for all patients: infusion of spartalizumab at three dose escalation levels: 2, 4 and 6 mg, kg in successive cohorts of 3 patients, depending on the number of patients with dose limiting toxicity (dlt) to maximum tolerated dose (mtd). the maximum dose of spartalizumab for cohort 2 will be 400 mg as defined in monotherapy. endpoints primary: probability of occurrence of a dose limiting toxicity (dlt) which is defined as a drug-related ae occurring in the first 8 weeks of study treatment. secondary: - response rate (complete or partial response) during follow-up - progression-free survival: time between the beginning of treatment and the progression of the disease, death or censorship. overall survival: time between the start of treatment and death or censorship. exploratory : pharmacokinetic parameters including but not limited to plasma concentration time profile, auclast, auclast, auctau, cmin, cmax, tmax, plasma concentration time profiles, clearance and half-life. total expected number of patients 25 children 25 young adults study duration planned recruitment period : 36 months follow-up period : 12 months planned study duration: 48 months statistical considerations patients who received 75% of the treatment doses will be analyzed for toxicity criteria. efficacy will be evaluated on available data in evaluable patients. the dose finding will be conducted by sequential re-evaluation (continual reassessment method, o'quigley et al, 1990) using a bayesian empirical model. the dose-toxicity relationship will be re-estimated for every 3 patients included and the dose selected will be the dose with the closest probability of dlt of 25%. based on the first step of a two-step simon's regimen (simon, 1989), at least one response should be observed among patients treated at the recommended dose for phase ii, in order to suggest a potential efficacy warranting a phase ii evaluation. expected impact - determination of the feasibility of the combination and recommended doses. - decision to start phase ii studies.