modélisation multi-échelle des mécanimses moléculaires dans le médulloblastome

contexte scientifique : l’altération des réseaux biologiques est un phénomène clé dans le cancer, dont la connaissance des mécanismes permettrait le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. dans le médulloblastome (mb), la tumeur maligne du cerveau la plus répandue chez l’enfant, la dérégulation de ces réseaux n’est pas encore bien comprise, ceci ayant pour conséquence un succès limité des stratégies thérapeutiques actuelles. a ce jour, 4 sous-groupes de mb ont été caractérisés, avec des profils d’expression et des pronostics très différents. dans le but de comprendre cette complexité, plusieurs études ont récemment caractérisé le génome, transcriptome des sous-groupes, cependant ces analyses n’ont pas permis de comprendre les évènements clés associés à la biologie de plus de la moitié des mbs, et notamment ceux de mauvais pronostic. de ce fait, le traitement des patients ne tient pas compte du sous-groupe. description du projet : dans ce contexte, nous proposons une analyse multi-échelle accompagnée d’une modélisation des réseaux dans le but de dévoiler l’organisation des mécanismes moléculaires. notre objectif est de construire un modèle qui utilise différents niveaux de données omiques en incluant, des analyses protéomiques et phosphoprotéomiques, ce qui constituerait une première dans le domaine. nos modèles nous permettraient de tester des hypothèses concernant des mécanismes potentiels impliqués dans le mb. les résultats obtenus par notre analyse seront également validés en utilisant des modèles biologiques pertinents. résultats attendus : en conclusion, notre approche à partir d’un modèle multi-échelle permettrait une caractérisation moléculaire des sous-groupes de mb, afin de proposer la validation de nouveaux biomarqueurs et des nouvelles cibles thérapeutiques. ce projet ambitieux est un effort multidisciplinaire réunissant des cliniciens, des biologistes et des experts en biologie des systèmes et pourrait apporter une avancée conséquente dans la compréhension du développement de cette tumeur de l’enfant.

scientific context: deregulations in biological networks are key events in pathogenesis of cancer, whose knowledge opens the road to improved therapeutic strategies. in medulloblastoma (mb), the most common malignant pediatric brain tumor, these network deregulations are not well understood and therapeutic success is still limited. using gene-profiling, four different subgroups of mb were characterized with very distinct biological features and clinical outcome. in spite of these precise molecular descriptions, understanding of the complex mechanisms of mb progression is still lacking. as a direct consequence all patients regardless of the mb subgroup are treated with the same conventional therapy. description of the project: we hereby propose the use of a multi-scale analysis and network modeling to unveil how molecular mechanisms are orchestrated in mb cancer cells and are linked to patient outcome. to this end, we will capitalize on our collection of flash-frozen mb samples, and our validated experience in cutting-edge high-resolution proteomics- we will build a model that uses different levels of omics data and, importantly for the first time in the field, we will include system-wide proteomic and phosphoproteomic analyses. our models will allow us to test hypotheses regarding the differential mechanisms underlying mb subgroups and their prognosis. ultimately, results obtained by computational analysis will be functionally validated using relevant biological models. expected results: our approach will result in a multi-scale model of relevant pathways in mb subgroups, a molecular characterization of these subgroups, and proposition and validation of new biomarkers and therapeutic targets. altogether, this project is a multidisciplinary effort bringing together clinicians, biologists and expert in biostatistics and systems biology. this collaborative work will fill the existing gap of knowledge in pediatric brain tumors and lead to major breakthroughs that help us build the road toward efficient personalized therapies.