métabolomique urinaire, pharmacogénétique et activité enzymatique de l’aldéhyde déshydrogénase comme marqueurs prédictifs de la néphrotoxicité de l’ifosfamide en oncologie pédiatrique (étude pilote).

soixante à 70 pourcent des personnes ayant survécu à un cancer survenu dans l’enfance auront à subir au moins un handicap lié à leur cancer, le plus souvent directement induit par le traitement reçu. l’objectif principal des traitements actuels des cancers de l’enfant est d’accroître leur innocuité sans en obérer l’efficacité. établir chez un patient donné la probabilité de survenue d’un effet bénéfique ou au contraire toxique d’une molécule thérapeutique reste un but encore lointain rendu difficile par les différences d’élimination du médicament d’un patient à l’autre et les particularités de leur tumeur. l’ifosfamide est un médicament majeur de l’arsenal anticancéreux en particulier chez l’enfant. l’atteinte tubulaire proximale est la toxicité la plus fréquente et la plus sévère avec pour conséquence des troubles de la réabsorption du phosphore, du glucose et des acides aminés. l’objectif principal de notre étude est d’évaluer si l’analyse métabolomique urinaire est un marqueur prédictif sensible et spécifique de la dégradation des métaboliques toxiques de l’ifosfamide, capable de remplacer les méthodes plus invasives, enzymatiques et pharmacologiques. dans une cohorte d’enfants recevant de l’ifosfamide pour le traitement de leur tumeur (sarcome d’ewing, rhabdomyosarcome), nous nous proposons d’identifier les métabolites générés après administration systémique d’ifosfamide, en particulier ceux connus pour leurs effets toxiques sur le rein. nous utiliserons une technique de résonance magnétique nucléaire (1h- et 31p-rmn) particulièrement innovante car permettant de mesurer quantitativement et qualitativement dans les urines des patients chacun des métabolites de l’ifosfamide (métabolomique urinaire). nous établirons pour chaque patient le degré de corrélation entre les données obtenues par cette méthode sophistiquée de dosage urinaire avec le dosage sanguin de l’activité de l’acétaldéhyde déshydrogénase lymphocytaire, enzyme chargée de la dégradation de certains métabolites toxiques de l’ifosfamide. cette analyse nous permettra éventuellement, chez un patient donné, de corréler la présence de dérivé(s) toxique(s) de l’ifosfamide avec des anomalies du fonctionnement de l’enzyme. nous réaliserons en parallèle une étude pharmacogénétique, pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’ifosfamide et nous comparerons ces données à celles de l’analyse enzymatique lymphocytaire et spectroscopique urinaire. si nos hypothèses sont vérifiées, et après validation sur une plus vaste cohorte de patients, nous pourrons mettre à disposition des cliniciens une méthode de routine permettant pour chaque patient d’ajuster très précocement la dose d’ifosfamide dès l’administration du premier cycle de chimiothérapie. a plus longue échéance, et au terme du suivi longitudinal d’une plus vaste cohorte de patients recevant de l’ifosfamide, nous espérons pouvoir établir un profil métabolomique urinaire prédictif du risque de développer des complications rénales précoces et surtout tardives. nous espérons ainsi pouvoir protéger la fonction rénale des enfants traités pour un cancer sans affecter l’efficacité du traitement de leur tumeur.

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