gensarc 2008 : evaluation médico-économique de la détection moléculaire par hybridation in situ en fluorescence (fish) et par réaction en chaîne à la polymérase (pcr) des translocations et amplifications spécifiques dans les sarcomes

bien que les tumeurs conjonctives malignes, ou sarcomes, ne représentent que 1% des tumeurs malignes de l’adulte, leur distinction d’avec les tumeurs conjonctives bénignes ou d’autres types de tumeurs malignes est une difficulté très fréquente pour les cliniciens et les pathologistes. cette difficulté est accrue par l’existence d’une soixantaine de types de sarcomes ayant chacun une présentation clinique et une histoire naturelle particulière. dans plus de la moitié des cas, l’examen histologique et immunohistochimique est insuffisamment informatif. or, un diagnostic exact est indispensable à une prise en charge adéquate du patient. les études moléculaires ont mis en évidence une trentaine d’aberrations spécifiques de différents types de sarcomes, principalement des gènes de fusion résultant de translocations chromosomiques, ou des amplifications géniques. la recherche de ces anomalies représente donc un complément crucial au diagnostic clinique et anatomo-pathologique. outre son intérêt diagnostique, elle permet aussi l’identification de sous-types moléculaires, ce qui est important pour l’évaluation du pronostic de certains sarcomes, comme les rhabdomyosarcomes alvéolaires. de plus, la détection moléculaire permet de sélectionner des groupes de patients pouvant bénéficier d’une thérapeutique ciblée, comme l’imatinib dans les dermatofibrosarcomes de darier-ferrand (dfsp). les prélèvements tumoraux congelés constituent le matériel de référence pour la détection des aberrations moléculaires. toutefois, sauf pour une minorité de patients traités ab initio dans des centres experts, ce type de prélèvements n’est que rarement disponible. il existe donc une disparité entre les patients traités pour un sarcome primitif dans un centre spécialisé et les patients pour qui le diagnostic de sarcome n’aura été évoqué que plus tardivement au décours de la maladie, parfois après des errements diagnostiques et thérapeutiques. notre groupe « sarcomes » français (gsf) est un groupe actif de longue date et internationalement reconnu pour ses travaux contributifs dans la classification histologique, pronostique, cytogénétique, et moléculaire des sarcomes. le présent projet repose sur la structure dynamique du gsf dont les efforts sont dédiés à l’amélioration de la prise en charge des patients atteints de sarcomes. le développement du diagnostic moléculaire est un élément clé de cette amélioration. ces 5 dernières années, nous avons plus particulièrement développé et validé des méthodes d’analyse moléculaire sur prélèvements fixés et inclus en paraffine, qui représentent une alternative à l’analyse sur prélèvement congelés. nous avons aussi établi des profils moléculaires de sarcomes peu différenciés en utilisant l’hybridation génomique comparative sur bio-puces à adn (array-cgh). plus récemment, nous avons créé un réseau d’assurance-qualité des analyses moléculaires au sein d’une unité pilote de biopathologie des sarcomes. notre objectif est maintenant de poursuivre ces travaux en évaluant précisément l’incidence économique de la détection en routine de 5 types de remaniements géniques. nous rechercherons les gènes de fusion caractéristiques des tumeurs de la famille du sarcome d’ewing, des synovialosarcomes, des rhabdomyosarcomes, et des dfsp. ces 4 types de sarcomes affectent majoritairement des sujets jeunes. leur diagnostic moléculaire a un impact thérapeutique majeur et peut orienter vers des traitements pharmacologiques ciblés. nous rechercherons également l’amplification des gènes de la région 12q dans les liposarcomes peu différenciés. ces sarcomes, dont le siège est principalement rétropéritonéal, sont difficiles à diagnostiquer sans analyse moléculaire est leur traitement diffère de celui des autres sarcomes peu différenciés du rétropéritoine. notre étude multicentrique portera sur l’inclusion de 350 patients sur une période de 2 ans, avec un suivi post-inclusion de 1 an, soit au total une durée de 3 ans. les analyses moléculaires seront respectivement réalisées dans 8 laboratoires français. les méthodes innovantes à évaluer seront l’hybridation in situ en fluorescence (fish), la réaction de polymérisation en chaîne après transcription inverse (rt-pcr) ou quantitative (q-pcr) sur prélèvements fixés et inclus en paraffine. la méthode de référence à laquelle seront comparées les méthodes innovantes sera l’analyse moléculaire, rt-pcr ou array-cgh, sur prélèvement congelé, sauf pour les dfsp pour lesquels la méthode de référence sera l’analyse anatomo-pathologique et immunohistochimique. nous évaluerons et comparerons le coût de chacune de ces méthodes, et évaluerons le coût des examens biologiques, examens d’imagerie, traitements chirurgicaux, radiothérapiques et chimiothérapiques entrepris chez les patients. nous évaluerons également quel aurait été le coût, pour les cas de diagnostic difficile, des différentes prises en charge possibles qui auraient été entreprises, sur la base du seul diagnostic anatomo-pathologique, si l’analyse moléculaire n’avait pas été pratiquée. cette simulation sera réalisée par un oncologue médical, en collaboration avec un économiste et un attaché de recherche clinique collectant les données. nos objectifs secondaires seront une optimisation de nos techniques moléculaires et un transfert de technologie afin de développer le diagnostic moléculaire des sarcomes pour que tous les patients puissent en bénéficier dans les meilleures conditions.

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