spécificités cellulaires et moléculaires des leucémies de l’enfant

les leucémies aiguës représentent environ 30 % des cancers pédiatriques. parmi celles-ci, 15 % sont des leucémies aiguës myéloïdes (lam) qui restent un défi clinique avec une survie moyenne inférieure à 60 %. les sous-types et les altérations génétiques retrouvées dans les leucémies pédiatriques sont différents de ceux des leucémies diagnostiquées chez l'adulte. les leucémies aiguës mégacaryoblastiques (lam7) présentent un intérêt clinique car elles sont surtout diagnostiquées chez l'enfant, associées à un pronostic particulièrement défavorable et présentent l'expression d'oncogènes de fusion, incluant eto2-glis2, caractérisés par nos équipes. l'objectif de ce projet est d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires liés au microenvironnement des lam pédiatriques et de définir comment ils conduisent spécifiquement au développement de la leucémie de l’enfant. nous avons développé plusieurs modèles murins et humains d’expression de la fusion eto2-glis2 et obtenu des résultats préliminaires indiquant qu'ils reproduisent la pathologie. nous utiliserons ces modèles pour 1) définir comment le stade de développement participe au développement leucémique et 2) caractériser les bases moléculaires de la transformation eto2-glis2 par l'identification de l'impact de la fusion sur la régulation de la transcription et par l'étude de la fonction glis2. nous attendons de cette étude fonctionnelle qu’elle identifie non seulement les mécanismes de la transformation d'une cellule hématopoïétique normale vers une cellule leucémique par eto2-glis2, mais aussi qu’elle révèle des bases moléculaires communes entre les différents oncogènes des lam7. le projet permettra de comprendre la contribution des facteurs de transcription de la famille glis présentant une expression dans de nombreux types cellulaires suggérant une fonction importante. a terme, l'objectif de ces études est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les leucémies agressives de l'enfant.

acute leukemia represents about 30% of pediatric cancers. among those, 15% are acute myeloid leukemia (aml) that remains a clinical challenge with an average survival of around 60% and a high relapse rate. the spectrum of leukemia subtypes and genetic alterations found in pediatric leukemia is different from adult leukemia and the cellular and molecular bases for this observation remain unclear. acute megakaryoblastic leukemia (amkl) is of clinical interest because it is mostly diagnosed in children, associated with a particularly poor prognosis and presenting with the expression of fusion oncogenes, including the eto2-glis2 characterized by our teams. the overall goal of this project is to identify molecular, cellular and microenvironment-related mechanisms underlying pediatric aml and to define how they specifically lead to the development of childhood leukemia. we have developed several models expressing the eto2-glis2 fusion and obtained strong preliminary results indicating that they are suitable for further analyses. we will use these models to 1-define how the developmental stage impacts childhood aml through the identification of the biological relevant stem and progenitor cells in amkl, and by studying the role of embryonic environment for leukemogenesis and 2-characterize the molecular bases of eto2-glis2 transformation through identification of the impact of the fusion on transcription regulation and through the study of glis2 function. we expect that this functional study will shed lights on the mechanisms of eto2-glis2 transformation and reveal common molecular bases between several amkl oncogenes and pediatric leukemia. the project will lead to a better understanding of the contribution of glis transcription factors, which show an expression pattern in several tissues suggesting an important but poorly understood role in the biology of stem cells. together, we aim at identifying novel therapeutic strategies for aggressive subtypes of childhood leukemia.